A imunoistoquímica é a análise das características biológicas do câncer de mama através da avaliação de proteínas na membrana da célula, fornecendo informações sobre o grau de agressividade do tumor. Esta análise é feita através de reações químicas por meio de substâncias chamadas de marcadores que mostram determinadas proteínas na membrana da célula tumoral.
Atualmente, a imunoistoquímica é uma das principais formas de avaliar a evolução do câncer de mama, sendo um dos principais responsáveis pela escolha do tratamento medicamentoso (quimioterapia e bloqueio hormonal).
Receptores hormonais – receptor de estrógeno e receptor de progesterona
Cerca de 70% dos carcinomas invasivos de mama e 80% dos carcinomas ductais in situ apresentam receptores hormonais positivos (ou presentes). Os tumores com esta característica apresentam biologia menos agressiva do que os casos sem a presença dos mesmos.
O exame imunoistoquímico pode estar escrito na forma de porcentagem (0 a 100%) ou cruzes (0, +, ++ ou +++), indicando a quantidade dos mesmos nas células tumorais. Outros exames classificam apenas como positivo ou negativo, mas o exame quantitativo é preferível, pois a maior presença dos receptores é ainda mais sugestiva da biologia favorável do tumor.
Os receptores hormonais são proteínas existentes na membrana da célula que funcionam como uma fechadura para a ativação da proliferação celular. No caso, a “chave” que abre (estimula) a “fechadura” é o hormônio feminino: estrógeno ou progesterona.
O hormônio feminino produzido normalmente pelo organismo se liga ao receptor e o ativa. Estes receptores enviam mensagens ao núcleo da célula que estimulam o crescimento celular e consequente piora do câncer.
Nos tumores com expressão de receptores hormonais, existe a possibilidade de tratamento do câncer com o bloqueio do estímulo hormonal, também conhecida por hormonioterapia. Este tratamento consiste no bloqueio da produção de hormônios femininos ou pelo bloqueio da ação do receptor. Trata-se de uma das terapias mais eficientes contra o câncer de mama.
Portanto, a presença de receptores hormonais de estrógeno ou progesterona positivos no exame imunoistoquímico é um sinal de tumor com maiores chances de cura.
Her-2
A proteína Her-2 também é conhecida por cerb-b2 e está presente em cerca de 15% a 20% dos carcinomas invasivos de mama. A presença desta proteína estimula o crescimento tumoral, causando piora no prognóstico quando não tratado adequadamente. Ela se localiza na membrana da célula tumoral e consegue enviar estímulos ao núcleo da célula, induzindo aumento da taxa de crescimento celular.
No exame imunoistoquímico o resultado pode ser negativo, inconclusivo ou positivo. Geralmente utiliza-se a escala com cruzes, que variam de 0 a 3. Os exames com zero cruzes ou 1+ são considerados negativos. Os exames com 2+ são considerados inconclusivos e encaminhados para outro exame complementar (FISH), que faz uma reanálise da presença de Her-2 por outro método (imunofluorescência) e pode ser positivo ou negativo. Já os exames 3+ são considerados positivos.
Esta proteína foi descoberta há mais de 20 anos e apenas servia para identificar os casos com tumores de pior evolução, com maior taxa de crescimento tumoral, metástases e mortes. No entanto, no início deste milênio, foi descoberta uma medicação que agia diretamente contra estes receptores: o trastuzumabe.
Atualmente, a terapia anti-Her-2 evoluiu bastante, sendo uma das principais fontes de novas pesquisas bem-sucedidas no combate ao câncer de mama. Surgiram outras medicações, que podem ser usadas isoladamente ou em conjunto, neutralizando o efeito negativo da proteína Her-2.
As medicações anti-Her-2 ligam-se a esta proteína e bloqueiam o estímulo enviado para o núcleo que induzia a multiplicação celular. Por outro lado, ativam mecanismos de defesa do próprio organismo, que passam a atacar e destruir estas células tumorais.
Nos casos de tumor localizado, ou seja, sem metástases a distância, a terapia anti-Her-2 consegue transformar tumores que antes eram altamente agressivos em tumores de baixa agressividade.
Já nos casos de pacientes com carcinoma metastático, a terapia anti-Her-2 apresenta inúmeras possibilidades de tratamento, proporcionando excelentes resultados e menos efeitos colaterais que a quimioterapia. Tal fato permite afirmar que, em algumas situações de doença sistêmica, a presença da proteína Her-2 pode ser encarada como algo benéfico.
Ki-67
O Ki-67 é um marcador da multiplicação celular também conhecido como mib-1. Trata-se de uma proteína nuclear, expressa em todas as fases da multiplicação celular, mas que não aparece nas células em repouso. Sendo assim, torna-se uma forma indireta de medir a taxa de crescimento tumoral.
Os valores do Ki-67 ou mib-1 são expressos em porcentagens que variam de 1% a 100%. Apesar de alguma controvérsia, os valores de até 10% a 20% são considerados baixos e os demais altos.
O uso deste marcador na definição do tratamento do câncer de mama é controverso. Enquanto os países europeus costumam levar este valor em conta, os norte-americanos não a incluem nas diretrizes.
O grande problema é a dificuldade de padronizar os valores do Ki-67, que variam a depender do observador que faz a contagem. Sendo assim, a maioria prefere considerar apenas a tendência (alta ou baixa) na hora de incluir esta variável na decisão do tratamento.
Subtipo molecular aproximado pela imunoistoquímica
A análise molecular do câncer de mama permitiu dividir os tumores em quatro diferentes grupos, de acordo com o grau de agressividade: luminal A, luminal B, Her-2 e basal.
Os tumores luminais A são os menos agressivos, seguidos pelos luminais B, depois pelos Her-2 e finalmente pelos tumores basais, o subtipo mais agressivo.
Como a análise molecular não é facilmente acessível, a imunoistoquímica permite dividir os tumores de forma aproximada. Sendo assim, os tumores luminais A possuem elevados níveis de receptores hormonais (RE e RP), ausência de Her-2 e Ki-67 baixo.
Os carcinomas luminais B possuem receptores hormonais positivos, porém mais baixos, ausência de Her-2 e Ki-67 alto. Os tumores Her-2 possuem a proteína Her-2 positiva, independente do estado dos receptores hormonais ou do Ki-67. Já os tumores basais são conhecidos por triplo negativos, por não expressarem nem receptores hormonais ou Her-2. O Ki-67 geralmente é elevado.
A classificação molecular baseada em imunoistoquímica está resumida na tabela abaixo:
|
SUBTIPO
|
RE | RP | HER-2 | KI-67 |
|
LUMINAL A
|
FORTEMENTE POSITIVO | FORTEMENTE POSITIVO | NEGATIVO | BAIXO (< 10%) |
|
LUMINAL B
|
POSITIVO | POSITIVO OU NEGATIVO | NEGATIVO | ALTO (> 10%) |
|
HER-2
|
POSITIVO OU NEGATIVO | POSITIVO OU NEGATIVO | POSITIVO | ALTO OU BAIXO |
Autores:
- Dr. Guilherme Novita > São Paulo/SP – CRM-SP: 97.408
- Dr. Eduardo Millen > Rio de Janeiro/RJ – CRM-RJ: 5263960-5
- Dr. Felipe Zerwes > Porto Alegre/RS – CRM-RS: 19.262
- Dr. Francisco Pimentel Cavalcante > Fortaleza/CE – CRM-CE: 7.765
- Dr. Hélio Rubens de Oliveira Filho > Curitiba/PR – CRM-PR: 20.748
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